A resposta de fase aguda acompanha estados inflamatórios crônicos e agudos, e está associada a uma grande variedade de distúrbios, incluindo infecção, trauma, infarto, artrites inflamatórias, outras doenças autoimunes e inflamatórias sistêmicas e várias neoplasias. As proteínas (ou marcadores) de fase aguda são definidas como aquelas cujas concentrações séricas aumentam ou diminuem em, pelo menos, 25% durante os estados inflamatórios. Essas proteínas são chamadas de reagentes positivos ou negativos de fase aguda (RFA), respectivamente.
Quadros inflamatórios desencadeiam mudanças na produção hepática de múltiplas proteínas plasmáticas. A interleucina (IL) 6, produzida por macrófagos, monócitos e outras células, é o principal indutor da maioria dos RFA no contexto da inflamação. Algumas das outras citocinas relevantes para a resposta de fase aguda incluem a IL-1 beta, o fator de necrose tumoral (TNF) alfa e o interferon-gama. Essas citocinas também suprimem a síntese de algumas proteínas, como a albumina, denominada “RFA negativo”. Combinações de citocinas podem ter efeitos aditivos, inibitórios ou sinérgicos, e os padrões de produção diferem sob as várias condições inflamatórias.
Aumentos nos RFA podem variar de aproximadamente 50%, para ceruloplasmina e componentes do complemento, a até 1000 vezes ou mais, para proteína C reativa (PCR) e amiloide sérico A (ASA). Outros RFA positivos incluem: fibrinogênio, cujos níveis tem efeitos substanciais na alteração da velocidade de hemossedimentação (VHS); alfa-1 antitripsina; haptoglobina; antagonista do receptor da IL-1; hepcidina; ferritina; procalcitonina; entre outros. RFA negativos incluem: albumina; transferrina; e transtirretina (pre-albumina).
PRINCIPAIS PROTEÍNAS ASSOCIADAS À RESPOSTA DE FASE AGUDA
Proteína C reativa (PCR)
A PCR e uma proteína plasmática que influencia diversos estágios da inflamação, possuindo ações pró-inflamatórias e antiinflamatórias. Ela promove o reconhecimento e a eliminação de patógenos, e aumenta a depuração de células necróticas e apoptóticas.
Os efeitos pró-inflamatórios da PCR incluem a ativação do sistema complemento, a indução nos monócitos de citocinas inflamatórias e fator tecidual, e a liberação do receptor de IL-6. Como resultado, a resposta da PCR a lesão tecidual pode piorar o dano ao tecido em alguns cenários. Elevações de PCR ocorrem em associação com inflamação aguda e crônica por diversas causas, incluindo doenças infecciosas e distúrbios inflamatórios não infecciosos.
Aumentos discretos nos níveis de PCR, detectados com ensaios de alta sensibilidade, também podem ocorrer em associação com estresses metabólicos na ausência de estados inflamatórios agudos ou crônicos. As determinações padrão de PCR podem ser relatadas em unidades de mg/dL ou de mg/L, enquanto as determinações usando um ensaio altamente sensível, em geral, referido como “PCR de alta sensibilidade” (hs-CRP), são rotineiramente relatadas em unidades de mg/L.
Níveis acentuadamente elevados de PCR estão fortemente associados a infecção. Na maioria das vezes, infecções bacterianas foram encontradas em, aproximadamente, 80% dos pacientes com valores acima de 100 mg/L e em 88 a 94% dos pacientes com valores acima de 500 mg/L. Os níveis de PCR também podem estar elevados em pacientes com infecções virais, embora, geralmente, não no grau observado em pacientes com infecção bacteriana.
Elevações menores da PCR (concentrações entre 3 e 10 mg/L) são consideradas como marcador de inflamação de baixo grau. O estado inflamatório de baixo grau difere, em vários aspectos da inflamação aguda, que ocorre em resposta a infecção ou a lesão tecidual. O estado inflamatório agudo está associado aos sinais clássicos de inflamação (edema, eritema, calor e dor), enquanto a inflamação de baixo grau não está. A inflamação aguda, geralmente, mostra uma resposta acentuada ao PCR, ao contrário da inflamação de baixo grau.
Amiloide sérico A
O amiloide sérico A (ASA) é uma família de apolipoproteínas que são sintetizadas, principalmente, no fígado em resposta a inflamação, infecção ou lesão. As proteínas ASA estão envolvidas em várias funções biológicas, incluindo inflamação, metabolismo lipídico e remodelação da matriz extracelular. Em certas condições, o ASA pode dobrar e agregar, provocando a formação de fibrilas amiloides, que podem se depositar em vários tecidos e órgãos. Isso pode resultar em um grupo de doenças conhecidas coletivamente como amiloidose. Os níveis de ASA podem ser usados como um biomarcador clínico, para avaliar a gravidade da inflamação e monitorar a resposta ao tratamento em várias condições, incluindo infecções, doenças autoimunes e cânceres. No entanto, é importante observar que os níveis de ASA não são específicos e podem estar elevados em várias condições inflamatórias.
Fibrinogênio
O fibrinogênio, uma glicoproteína sintetizada no fígado, é um componente crítico do sistema de coagulação do sangue. E uma proteína solúvel que, ao ser convertida em fibrina insolúvel pela ação da enzima trombina, forma uma estrutura semelhante a uma malha, que constitui a base de um coágulo sanguíneo. Além de seu papel na coagulação do sangue, o fibrinogênio também funciona como um reagente positivo de fase aguda. Durante uma resposta de fase aguda, o fígado aumenta a produção de fibrinogênio, atuando no sistema de coagulação, modulação da inflamação e reparo e remodelação tecidual. É importante observar que níveis elevados de fibrinogênio não são específicos de nenhuma doença em particular e podem ser influenciados por vários fatores, incluindo idade, gravidez, tabagismo e condições crônicas, como diabetes ou doenças cardiovasculares.
Haptoglobina
A principal função da haptoglobina, uma glicoproteína produzida principalmente pelo fígado, é ligar-se à hemoglobina livre liberada pelas hemácias durante a hemólise, evitando que a hemoglobina livre cause danos oxidativos e lesão renal. A haptoglobina ligada à hemoglobina é, então, removida da circulação pelo sistema reticuloendotelial, particularmente o baço e o fígado, onde é degradada, e seus componentes são reciclados ou excretados. No contexto de uma resposta de fase aguda, o aumento da produção de haptoglobina possui efeito protetivo, evitando estresse oxidativo e potencial dano tecidual. Também auxilia a modular a resposta inflamatória, inibindo a produção de certas citocinas.
Ferritina
A ferritina, uma proteína intracelular, funciona como a principal molécula de armazenamento de ferro. Durante estados inflamatórios, a ferritina assume um papel proeminente como RFA, com aumento da síntese hepática e subsequente elevação dos níveis séricos. Atuando como RFA, a ferritina sequestra e armazena ferro intracelularmente. O papel da ferritina na homeostase do ferro, no contexto da inflamação, tem grande importância na proteção do corpo contra infecções, lesões e câncer. Por exemplo, a reação de Fenton inclui ferro ferroso (Fe+2) reagindo com H2O2 para gerar o radical hidroxila, um dos radicais de oxigênio mais ativos. Os radicais de oxigênio auxiliam os neutrófilos e macrófagos durante a fagocitose, reagindo com componentes celulares de materiais fagocitados. Durante condições inflamatórias e infecciosas, grandes quantidades de radicais de oxigênio são produzidas. Subsequentemente, os radicais de oxigênio vazam para os fluidos e tecidos ao redor da inflamação resultando em uma quantidade considerável de dano celular, por reagir com os componentes celulares. Portanto, a diminuição do ferro disponível, juntamente com o aumento dos níveis de ferritina, protege contra os danos que os radicais livres podem causar no local da inflamação.
Conclusão
O entendimento das proteínas de fase aguda, sejam elas reagentes positivos ou negativos, e suas respectivas funções, é fundamental para o diagnóstico e acompanhamento de diversas situações. Nesse contexto, a identificação e a quantificação dos RFA, bem como a análise de suas variações, podem auxiliar na detecção precoce de processos inflamatórios e na monitoração da evolução de diferentes doenças. Sua interpretação deve ser sempre realizada com cautela, dentro do contexto clínico de cada indivíduo.
Edição 03. Março/2025 Assessoria Médica – Lab Rede Referência: Gustavo Loureiro. Proteínas da Inflamação (marcadores de fase aguda). In Recomendações da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica/Medicina Laboratorial (SBPC/ML): exames laboratoriais na medicina de emergência / organização Leonardo de Souza Vasconcellos [et al.]. 1. ed. Santana de Parnaíba [SP]: Manole, 2023.
